Sekse-kenmerken zijn er in tal van maten en vormen, net zoals er tal van combinaties mogelijk zijn. De ene maat, vorm of combinatie komt al vaker voor dan de andere.

 

Wat vaker voorkomt, wordt al snel door mensen als 'typisch' of ‘normaal’ gezien of als de ‘norm’ beschouwd, en iets waar we ons geen verdere vragen bij hoeven stellen. 

 

Omgekeerd zien we iets wat minder vaak voorkomt als minder 'typisch' en 'normaal', en soms zelfs als een probleem. Maar hoeft het dat ook te zijn?

Niet altijd.  Vele combinaties of variaties op sekse-kenmerken die minder vaak voorkomen dan andere combinaties of variaties, brengen geen problemen met zich mee op gezondheid- of welzijnsvlak. Specifieke variaties en combinaties signaleren wél medische vragen, op korte en lange termijn.

Uitgebreider onderzoek is daarom soms nodig om na te gaan van welke variatie precies sprake is en wat de oorzaken zijn. Sommige van deze onderzoeken worden al gedaan tijdens de zwangerschap, soms kort na de geboorte en soms op een later moment, in de puberteit of op volwassen leeftijd. Met uitzondering van bijnierhyperplasie, zijn de meeste variaties in sekse-kenmerken niet levensbedreigend en is er géén noodzaak om snel medisch in te grijpen. Er is voldoende tijd om het diagnostisch traject te doorlopen. 

WAAR KAN IK TERECHT? IS MIJN ZORGVERLENER EXPERT?


Internationale zorgrichtlijnen geven het advies om het kind/de adolescent of volwassenen bij een vermoeden van een variatie in sekse-kenmerken door te verwijzen naar expertise-centra voor verdere diagnostiek. Experten daar hebben ervaring met zorgvuldige uitvoering en evaluatie van diagnostisch onderzoek. Ze hebben vaak toegang tot meer tests dan in regionale ziekenhuizen en weten vaak ook hoe ze moeten omgaan met de druk en onzekerheid die komt kijken wanneer vermoeden is van een variatie is in sekse-kenmerken. Zorgvuldig uitgevoerde diagnostische onderzoeken kunnen aanknopingspunten bieden voor de verdere medische opvolging en inschatting van gezondheidsrisico’s op korte en langere termijn. In die expertise-centra worden families en personen gedurende het diagnostische proces ook psychosociale begeleiding aangeboden. Voor veel mensen is de vaststelling van een variatie in sekse-kenmerken een stressvolle gebeurtenis, die verwarring met zich mee kan brengen, en vragen opwerpt. Wat betekent dit net voor mijzelf en/of mijn kind op vlak van gezondheid en gelukkig zijn? Wat kan ik allemaal verwachten en hoe ga ik daar mee om? Hoe kan ik mijn omgeving informeren (bv. familie en vrienden)? Er zijn in België momenteel géén officiële expertise-centra. Er bestaan wel netwerken van zorgverleners in verschillende universitaire centra die ervaring hebben met dit thema. Wil je weten of je zorgverlener(s) voldoende expertise hebben? Klik dan hier voor enkele criteria/kenmerken.




IK BEN EEN OUDER. WAT KAN IK IN TUSSENTIJD VAN HET ONDERZOEK DOEN?


Als je een ouder bent van een kind bij wie een vermoeden is van een variatie in het genitale uiterlijk, dan lijst deze brochure alvast de belangrijkste stappen op in de eerste dagen.





 

1. GENETISCH ONDERZOEK EN CHROMOSOMEN

Vaak wordt er eerst uitgebreid gevraagd naar de medische geschiedenis van de familie

met onder meer aandacht voor:

 

  • consanguïniteit  (of ouders verwant zijn)

  • leeftijd van de puberteit bij de ouders

  • vroeg neonataal overleden kinderen  

  • infertiliteit of ongewenste kinderloosheid in familie

  • auto-immuunziekten, bestraling en chemotherapie 

Als het om een kindje met een variatie in sekse-kenmerken gaat, zal er ook gevraagd worden naar het beloop van de zwangerschap, geboortegewicht en termijn, medicijn- of middelen gebruik tijdens zwangerschap, ...

 

Hoe meer mensen er zijn met dezelfde variatie of conditie in de familie, hoe groter de kans dat de variatie genetisch is en veroorzaakt wordt door een verandering in genen. Maar ook als er niemand anders in de familie de variatie heeft, kan er een genetische oorzaak zijn. Variaties in sekse-kenmerken worden vaak veroorzaakt door veranderingen in genen die spontaan ontstaan, en niet zijn doorgegeven via de biologische ouders.

GENETISCH ONDERZOEK

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Chromosomen nagaan (karyotypering)


Via een bloedname en chromosomale micro-array (CMA) wordt het chromosomenpatroon (karyotype) nagegaan. Daarbij wordt niet alleen gekeken naar het aantal en type chromosomen, maar ook naar de structuur van de chromosomen en veranderingen in genen. Bij sommige mensen is er herschikking (translocatie of inversie) van chromosomen-materiaal en genen. Een voorbeeld van een translocatie is als het SRY gen niet zoals gewoonlijk op een Y chromosoom ligt maar op een X chromosoom. Bij andere mensen is er soms een stuk van de chromosomen verloren gegaan (deletie), of is er een toevoeging van een stuk chromosoom (duplicatie).




Specifieke genen nagaan


Enkele gekende genen, waarvan we weten dat ze betrokken zijn bij de sekse-ontwikkeling, zullen verder specifieker worden onderzocht. Bijvoorbeeld: De FISH test kan nagaan of het SRY gen aanwezig is en of het werkzaam is. Naast gekende genen, worden ook minder bekende genen gescreend op veranderingen. Als er evenwel veranderingen worden gevonden, is het niet altijd duidelijk of zij uiteindelijk ook de variatie in sekse-kenmerken 'veroorzaken'. Iedere persoon wordt immers geboren met kleine gen-veranderingen, die niet altijd gevolgen hebben voor de lichaamsontwikkeling of groei. Sommige gekende duplicaties en deleties in genenmateriaal zijn in verband gebracht met leerproblemen, maar doen dat niet per se bij iedereen.




Whole exome sequencing


Als er niet meteen een genetische diagnose wordt gevonden, wordt ingezet op het duurdere whole exome sequencing (WES), waarbij nog meer genen tegelijkertijd worden gescreend. Met WES wordt het exoom onderzocht, ongeveer 1% van onze totale collectie van genenmateriaal (genoom). Ook hier geldt: hoe meer wordt onderzocht, hoe meer genetische veranderingen zullen worden gevonden die niet altijd relevant zijn of waarvan niet altijd geweten is tot wat ze kunnen leiden in de toekomst. Het kan anderzijds ook zijn dat er genetische veranderingen worden ontdekt, die wel levensbedreigende gevolgen kunnen hebben. Bijvoorbeeld, er kan vastgesteld wordt dat de persoon drager is van een gen dat met veel kans tot borstkanker kan leiden. Uitgebreide genetische screeningen kunnen dus extra angst en onzekerheid met zich meebrengen, en werpen een aantal ethische dilemma's op.





GEEN GENETISCHE DIAGNOSE ?

 

Het is belangrijk om te weten dat een genetische diagnose voor een variatie in sekse-kenmerken NIET altijd gevonden wordt, zelfs niet met een whole exome sequencing.

Enkele voorbeelden:  

  • Bij personen met 46,XY chromosomen en gonadale dysgenesie (wanneer de geslachtsklieren niet (volledig) zijn ontwikkeld tot teelballen of eierstokken), heeft 15% van de mensen een verandering in het SRY gen, ongeveer 15% een verandering in  het SF1/NR5A1 gen, en 15% een verandering in het MAP3K1 gen. Bij meer dan de helft (55%) van de personen wordt echter géén genetische diagnose gevonden.

  • Bij 80-90% van de mensen met 46, XX chromosomen en teelballen is er een translocatie van het SRY gen van het Y chromosoom naar het X-chromosoom. Bij 10-20% is géén genetische diagnose gekend.

 

 

TESTEN VAN ANDERE FAMILIELEDEN

Ten slotte kunnen ook familieleden of ongeboren kindjes chromosomaal en genetisch onderzocht worden om te zien of ze de(zelfde) genveranderingen hebben. Zo kan duidelijk worden hoe groot de kans is om de variatie over te erven of door te geven. 

> Lees hier meer over welke ethische vragen zich kunnen opwerpen bij genetisch testen.

 

2. HORMOONONDERZOEK

Bijnierhormonen en ACTH-stimulatie test


Onderzoek van natrium, kalium en renine, maar ook 17-OH progesterone gebeurt om aangeboren bijnierhyperplasie (congenitale adrenale hyperplasie, CAH) uit te sluiten. Bij CAH wordt er geen cortisol (en vaak ook geen aldosteron) door de bijnieren aangemaakt, wat levensbedreigend kan zijn. Bij sommige kinderen en jongeren wordt daarvoor ook een ACTH (adrenocorticotroop hormoon) stimulatie test ingezet. Bij deze test wordt - eerst een bloedname gedaan - dan wordt synthetisch ACTH gegeven, zodat de bijnieren worden gestimuleerd om cortisol en aldosteron te produceren - na 30 min-1u wordt opnieuw een bloedname gedaan. Sommige kinderen krijgen wat (voorbijgaande) uitslag door het synthetisch ACTH, een hogere bloeddruk of een erg lage/hoge hartslag.




Hypogonadisme en GNrH- stimulatie test


Hypogonadisme betekent dat er lage niveaus zijn van testosteron of oestrogeen. De oorzaak daarvan kan liggen in de hersenen (hypothalamus of hypofyse) of bij de geslachtsklieren (gonaden) zelf. 1. Bij primair/perifeer of hypergonadotroop hypogonadisme, produceren de hersenen wel gonadotrofine releasing hormoon (GnRH), luteïniserend hormoon (LH) en follikel-stimulerend hormoon (FSH), maar kunnen de geslachtsklieren – omwille van tal van redenen- weinig of geen hormonen aanmaken Dit is bijvoorbeeld het geval bij mensen met de volgende variaties in sekse-kenmerken: - mensen met XXY chromosomen en teelballen (Klinefelter) - mensen met 1 X chromosoom en eierstokken (Turner) - mensen met XX of XY chromosomen en streak gonaden (gonadale dysgenesie) - mensen met een tekort aan enzymen die nodig zijn bij de aanmaak van testosteron en oestrogeen, zoals 17α-hydroxylase, 17,20-lyase, 17β-hydroxysteroid dehydrogenase III 2. Bij secundair/centraal of hypogonadotroop hypogonadisme, is er minder of geen GnRH, wat tot minder LH en FSH leidt. Dat heeft volgende gevolgen in de puberteit:
• 1) de testes groeien niet 2) er wordt weinig tot geen testosteron aangemaakt en 3) er wordt weinig tot geen sperma aangemaakt
• 1) er kunnen eicellen aanwezig zijn, maar deze kunnen zich niet verder ontwikkelen en
groeien en treedt er geen eisprong (ovulatie) op, 2) er wordt weinig tot geen oestrogeen en
progesterone aangemaakt en 3) er kunnen geen maandstonden optreden Indien het hypogonadotroop hypogonadisme gepaard gaat met een verminderde mogelijkheid om te ruiken (anosmie), kan dat wijzen op het Kallmann syndroom (KS). Een hersenscan kan soms meer inzicht bieden in de precieze oorzaak. Ook een Gonadotrofine-releasing hormoon (GNrH) stimulatie test kan worden ingezet. Daarbij wordt -eerst een bloedname gedaan -dan synthetisch GNrH gegeven, zodat de hypofyse wordt gestimuleerd om LH en FSH te produceren. FSH en LH kunnen de geslachtsklieren aanzetten om testosteron en oestrogeen te produceren -na 30 min-1u wordt opnieuw een bloedname gedaan.




Androgenen en hCG-stimulatie test


Een bloedname in de eerste 3 maanden kan soms extra informatie opleveren over de werking van de teelballen. De teelballen van baby’s produceren in de eerste 3 maanden van het leven gewoonlijk grote hoeveelheiden androgenen, waaronder testosteron. Dat wordt ook wel eens de mini-puberteit genoemd. Na deze drie maanden, neemt het testosteron niveau terug af en blijft het constant tijdens de kindertijd (totdat er in de puberteit weer een opflakkering is). Een bloedname tijdens de mini-puberteit kan dus info geven over aanmaak en reactie van het lichaam op die natuurlijk geproduceerde testosteron, en andere androgenen, zoals - dihydrotestosteron (DHT) - androsteendion; - testosteron/DHT-ratio; - testosteron/androsteendion-ratio Er wordt niet alleen gekeken naar individuele spiegels van hormonen, maar ook maar de verhoudingen (ratio) tussen hormonen. Als het niet mogelijk is om een bloedname en androgenenbepaling te doen in de mini-puberteit, kan het ook op een later moment gebeuren via een hCG (Human Chorionic Gonadotropine) stimulatie test. Daarbij worden de geslachtsklieren gestimuleerd worden om testosteron en andere androgenen te produceren: -Eerst wordt een bloedname gedaan - Dan wordt het synthetisch hormoon hCG toegediend in een reeks van injecties in de spieren van de arm, been of billen, gedurende 22 dagen. Bij babies worden er vaak op 3 opeenvolgende dagen injecties gegeven. Er bestaan heel wat variaties op deze test. - Vaak wordt er meteen bloed genomen na de laatste injectie en nog eens na 24u om te zien hoeveel testosteron en androgenen worden aangemaakt. De injecties met hCG kunnen ervoor zorgen dat babies wat overstuur zijn (meer wenen, minder goed eten en slapen) en ook dat ze meer erecties krijgen (als die langer dan 4 uur duren, best naar het ziekenhuis gaan)




Andere hormonen, proteïnen en enzymen


Afhankelijk van de vermoede variatie en ook de resultaten van lichamelijk en chromosomen/genen onderzoek, worden andere aanvullende laboratoriumbepalingen gedaan. Het kan gaan over: - AMH (Anti-Mulleriaans Hormoon), dat een rol speelt bij de ontwikkeling van eileiders, baarmoeder en bovenste deel van de vagina - Inhibin B, dat de productie van FSH blokkeert - Sekshormoon bindend globuline of SHBG is een eiwit dat in het bloed testosteron en oestradiol bindt; deze hormonen zijn door de binding niet actief. Door het SHBG naast het totale testosteron te bepalen, kan bepaald worden hoeveel vrij testosteron er in het bloed aanwezig is -...





 

3. LICHAMELIJK ONDERZOEK

Bij lichamelijk onderzoek worden vaak eerst algemene lichaamskenmerken nagegaan, zoals lengte, gewicht, lichaamsbouw etc.

Afhankelijk van de vermoede variatie, worden soms ook sommige andere specifieke lichaamskenmerken onderzocht, zoals:

Chromosomen nagaan (karyotypering)


Via een bloedname en chromosomale micro-array (CMA) wordt het chromosomenpatroon (karyotype) nagegaan. Daarbij wordt niet alleen gekeken naar het aantal en type chromosomen, maar ook naar de structuur van de chromosomen en veranderingen in genen. Bij sommige mensen is er herschikking (translocatie of inversie) van chromosomen-materiaal en genen. Een voorbeeld van een translocatie is als het SRY gen niet zoals gewoonlijk op een Y chromosoom ligt maar op een X chromosoom. Bij andere mensen is er soms een stuk van de chromosomen verloren gegaan (deletie), of is er een toevoeging van een stuk chromosoom (duplicatie).




Specifieke genen nagaan


Enkele gekende genen, waarvan we weten dat ze betrokken zijn bij de sekse-ontwikkeling, zullen verder specifieker worden onderzocht. Bijvoorbeeld: De FISH test kan nagaan of het SRY gen aanwezig is en of het werkzaam is. Naast gekende genen, worden ook minder bekende genen gescreend op veranderingen. Als er evenwel veranderingen worden gevonden, is het niet altijd duidelijk of zij uiteindelijk ook de variatie in sekse-kenmerken 'veroorzaken'. Iedere persoon wordt immers geboren met kleine gen-veranderingen, die niet altijd gevolgen hebben voor de lichaamsontwikkeling of groei. Sommige gekende duplicaties en deleties in genenmateriaal zijn in verband gebracht met leerproblemen, maar doen dat niet per se bij iedereen.




Whole exome sequencing


Als er niet meteen een genetische diagnose wordt gevonden, wordt ingezet op het duurdere whole exome sequencing (WES), waarbij nog meer genen tegelijkertijd worden gescreend. Met WES wordt het exoom onderzocht, ongeveer 1% van onze totale collectie van genenmateriaal (genoom). Ook hier geldt: hoe meer wordt onderzocht, hoe meer genetische veranderingen zullen worden gevonden die niet altijd relevant zijn of waarvan niet altijd geweten is tot wat ze kunnen leiden in de toekomst. Het kan anderzijds ook zijn dat er genetische veranderingen worden ontdekt, die wel levensbedreigende gevolgen kunnen hebben. Bijvoorbeeld, er kan vastgesteld wordt dat de persoon drager is van een gen dat met veel kans tot borstkanker kan leiden. Uitgebreide genetische screeningen kunnen dus extra angst en onzekerheid met zich meebrengen, en werpen een aantal ethische dilemma's op.





Bronnen


Artikels en boeken Barseghyan, H., Délot, E., Vilain, E. (2015). New genomic technologies: an aid for diagnosis of disorders of sex development. Hormone and Metabolic Research, 47(5):312-20. Brain, C. E., Creighton, S. M., Mushtaq, I., Carmichael, P. A., Barnicoat, A., Honour, J. W., . . . Achermann, J. C. (2010). Holistic management of DSD. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 24(2), 335-354. Callens, N. (2014). The past, the present, the future. Genital treatment practices in Disorders of Sex Development under scrutiny. PhD Thesis, Ghent University, Belgium. Hughes, I. A., Houk, C., Ahmed, S. F., Lee, P. A., & Group, L. E. C. (2006). Con- sensus statement on management of intersex disorders. Archives of Disease in Childhood, 91(7), 554-563. Magritte, E. (2012). Working together in placing the long term interests of the child at the heart of the DSD evaluation. Journal of Pediatric Urology, 8(6), 571-575. Wisniewski, A.B., Chernausek, S.D., Kropp, B.P. (2012). Disorders of Sex Development: A guide for parents and physicians. Johns Hopkins University Press: Baltimore. Brochures
dsdfamilies.org - Als je baby geboren wordt met geslachtsdelen die er anders uitzien DSDNederland- Informatie voor de huisarts, 46, XY disorders/differences of sex development Websites www.cyberpoli.nl/dsd/medisch/diagnostischetesten www.dsdnederland.nl www.dsdfamilies.org www.dsdgenetics.org